A única maneira de fazer isso funcionar é editar o arquivo mednafen-09x.cfg da seguinte forma:
; Resolução horizontal em tela cheia. nes.xres 1920
: resolução vertical em tela cheia. nes.yres 1080
Por padrão, esses valores são definidos como 0. Dois monitores fazem com que o mednafen divida a saída de vídeo entre os dois, tornando-os inutilizáveis.
Você precisará fazer isso para cada sistema que deseja emular no arquivo cfg. Basta alterar o valor padrão de 0 para a resolução do seu monitor e ele funcionará. A única desvantagem é que ele mata o sinal para o meu monitor # 2 enquanto o jogo está rodando.