Sim, existem basicamente três maneiras de executar o Ubuntu:
- somente inicializável ao vivo a partir de um disco de DVD ou unidade USB
- live persistente inicializado a partir de um disco de DVD ou drive USB
- Sistema instalado (instalado na unidade interna ou na unidade externa (unidade de disco rígido USB ou unidade pendrive ou eSATA).
Se bem entendi, você está pensando em 'live drive persistente', e sim, você pode criar um sistema desse tipo em uma unidade de disco rígido USB (mesmo em uma unidade de disco rígido interna), se você usar o mkusb. A partição para persistência será criada na unidade de destino (na unidade em que o sistema operacional está instalado), mas você poderá alterá-la manualmente depois. O sistema de sobreposição para persistência irá procurar por um arquivo / partição com o nome / rótulo 'casper-rw', e pode encontrá-lo em outra unidade também.
Veja os links a seguir.
Mas você também deve considerar "Sistema instalado em uma unidade de disco rígido USB" de acordo com o link a seguir e os links dele,