Sim, em %APPDATA%\Local\Temp
ou %temp%
, para resumir, é seguro excluir arquivos. Os arquivos em uso e importantes para os programas serão bloqueados (por exemplo, abertos).
O Windows não exclui arquivos desse diretório, mas se você escolher "Limpeza de disco" nas propriedades da unidade, isso incluirá a limpeza desses arquivos. (Certifique-se de que nunca clique em "compactar arquivos antigos" nesse diálogo.)
Você também pode usar um programa como CCleaner para fazer limpezas regularmente nessa área. Eu uso em vez de "Empty Recyclebin".