Se você estiver usando o Windows Vista ou mais recente, tente o Monitor de recursos. Basta digitar resmon
na pesquisa do menu Iniciar ou abrir o Gerenciador de Tarefas e clicar no botão "Monitor de Recursos" na guia Desempenho.
Uma vez no Monitor de Recursos, vá para a guia Disco. Lá você pode ver quais processos estão acessando seus discos e exatamente quais discos e quais arquivos eles estão acessando.
Você também pode verificar o Process Explorer (da Sysinternals). É um pouco mais flexível e com recursos completos, por exemplo, você pode definir um filtro para mostrar apenas os processos que estão acessando um determinado disco ou caminho.