A principal diferença é que o endereço IP é usado pelo IP, que é um protocolo de rede, e o endereço MAC é usado pela Ethernet como um protocolo de camada de enlace (2). O IP pode passar por diferentes protocolos da camada 2, por isso não inclui a funcionalidade "acesso à mídia". Você pode executar o IP em linhas de série, Ethernet, DSl, ISDN, etc.
Por exemplo, o DHCP fornece endereços IP dinâmicos pela Ethernet; o servidor DHCP precisa do endereço MAC para poder atribuir um endereço IP a um PC.