Is it possible to manually delete C:\ProgramData\Microsoft folder or at the very least reduce the size of this folder without breaking Microsoft programs?
Não.
If there are other ways to reduce the size of this folder, please detail the necessary steps to take.
Existe uma possibilidade.
Esse é o local padrão para o banco de dados de pesquisa do Windows, que pode ter vários gigabytes por conta própria. Se isso estiver indexando mais informações de que você realmente precisa, você poderá reduzir o tamanho do banco de dados excluindo essas opções do índice.
Para fazer isso, você vai ao seu Painel de Controle e procura por 'Opções de Indexação', isso deve permitir que você veja o que está sendo atualmente indexado e você pode modificar os critérios.
Você também pode precisar excluir e reconstruir o índice que pode ser feito a partir da seção avançada. (Ele também permite que você altere a localização do banco de dados, mas presumo que não está fora nenhum benefício para você)