se for um filme, estou usando DVDFab Platinum para isso, ele permite ampliar os filmes em vários (geralmente 2) DVDs.
carregue a ISO, escolha Dividir no menu DVD para DVD e deixe-a funcionar. :)
é claro que não pára por aí, o DVDFab pode 'encolher' todo o DVD para que caiba em um DVD normal (DVD5) ou DL DVD (DVD9) usando compressão, ou você pode remover trailers, faixas de áudio indesejadas, bônus material, etc, com alguns cliques do mouse para torná-lo apto.
DVDFab Platinum é shareware, experimente antes de comprar.
Editar: é uma imagem de DVD de software e não sabemos sua origem ou conteúdo. sem saber os detalhes, eu assumo que isso é alguma medida de proteção contra cópia, então eu sugiro isso:
simplesmente monte o ISO com WinCDEmu como um 'drive de DVD virtual' e pare de perder preciosos DVDs em branco :)
para portabilidade, copie o ISO para qualquer dispositivo externo grande o suficiente, um cartão SDHC de 16 GB, por exemplo, é muito menor em tamanho que um DVD. :) se você quiser gravá-lo em DVD para armazenamento, basta compactar a imagem com o 7-Zip e dividir o arquivo em partes do tamanho de um DVD.
WinCDEmu e 7-Zip são programas gratuitos de código aberto.