Os aplicativos ClickOnce verificam o site do desenvolvedor quando eles são iniciados para ver se há uma versão mais recente disponível. Se houver, oferecer-se-á para baixar a versão atualizada e instalá-la para você. Essa atualização automática é um dos principais benefícios dos aplicativos ClickOnce.
Se você não tiver acesso à Internet, ainda poderá executar o programa, mas obviamente ele não será atualizado, a menos que você esteja conectado. Suponho que possa haver um pequeno atraso enquanto ele tenta se conectar ao servidor e falha, mas não deve ser longo.
Outro aplicativo ClickOnce comum é o aplicativo MetroTwit Twitter: link