Posso usar um HDD portátil USB externo como HDD principal para PC?
Sim, mas será muito lento. Você teria que configurar a inicialização a partir do dispositivo USB e, em seguida, conectar o dispositivo. O problema é que a velocidade de transferência via USB é muito mais lenta do que a do SATA ou do PATA interno. O custo / show também é maior.
Depende.
Se você deseja executar o Windows como o sistema operacional, a resposta é praticamente "não". A menos que você realmente queira mexer com patches e hacks personalizados, o Windows não inicializará do usb, sendo a reson, o IIRC, que recarrega os drivers / subsistema USB durante o processo de boot.
Alguns outros sistemas operacionais (por exemplo, certas distribuições Linux) funcionam bem.