Quando eu corro para isso normalmente é porque algo tem um identificador exclusivo no arquivo
O que eu faço é usar o Process Explorer e clicar no binóculo na barra de ferramentas para abrir o encontrar menu. A partir daí, você pode digitar o nome do arquivo ou da pasta e listar todos os processos que tenham um identificador aberto para esse arquivo.
Se você encontrar o programa ofensivo, você pode finalizar o programa ou apenas finalizar o filehandle clicando com o botão direito do mouse sobre ele assim que tiver o processo selecionado.