Você definitivamente quer ter a imagem da VM no disco interno ou em uma conexão externa muito rápida, como eSATA ou FW800. O USB2 será dolorosamente lento.
Estou pensando em instalar (usando o Sun Virtual Box) o Ubuntu 10.04 e o Windows 7 em um disco externo conectado à porta USB do meu novo MacBook.
Você acha que as perfomances serão ótimas? Você já tentou algo parecido?
O desempenho definitivamente vai sofrer. Eu tentei isso recentemente e ele rastejou para mim.
Primeiramente, seu HD é o gargalo mais lento na maioria dos sistemas, que são intensamente intensivos em disco.
Segundo, você está usando o USB 2.0, que é mais lento que uma conexão HD normal, que tem um caminho direto.
Por último, se a sua unidade externa perder a conexão, sua VM poderá ter danos significativos.