Usando sed do Terminal, isso levaria alguns segundos:
sed -i "s/ /,/g" bigfile
(No meu teste, 565786 espaços em um arquivo binário de 46 MB foram substituídos em 2,1 segundos.)
O Vim também funciona ( :%s/ /,/g ), mas foi um pouco mais lento.
Editar: s/[[:space:]]/,/g para incluir guias (que, suponho, você quis dizer com "espaço em branco")