Em princípio, isso não acontece.
Mas, dado que uma unidade maior pode causar mais fragmentação antes que você perceba, é possível. Tenha em mente, porém, que a fragmentação não deve ser um problema nos sistemas de arquivos NTFS, apenas FAT16 / FAT32 / ExFat.
Dado que a maioria das unidades modernas são NTFS, eu diria que não.
Mas vamos mergulhar na questão um pouco mais e explicar o que realmente é a fragmentação.
Um disco rígido tem uma área enorme onde pode armazenar seus dados. Quando os dados são gravados mecanicamente, eles fazem isso sequencialmente, o que significa que o cabeçote é movido para uma posição na unidade e, a partir desse ponto, o arquivo está sendo gravado.
Com o FAT, os arquivos estão sendo gravados no primeiro lugar livre existente em uma unidade. O NTFS faz isso de maneira diferente, e é por isso que a fragmentação em uma unidade NTFS geralmente não existe e, se ocorrer, é apenas uma pequena fragmentação.
Quanto mais cheia for uma unidade, menos idealmente ela poderá tentar gravar em uma unidade (esse também é o caso do NTFS)
Quando você exclui um arquivo do seu disco rígido, um pequeno espaço é formado entre os dados existentes. Embora os dados ainda existam nesse local, a tabela que armazena onde os arquivos estão localizados marcará essa área como espaço livre.
Quando novos arquivos são gravados, ele eventualmente encontrará esse ponto. O problema é que um arquivo pode ser maior que essa parte do espaço livre. Nesse caso, o arquivo é dividido em duas (ou mais seções) e gravado no disco em um assunto fragmentado. É isso que afeta o desempenho porque, quando esse arquivo é lido ou gravado, o chefe do disco rígido precisa se mover fisicamente várias vezes para acessar apenas aquele arquivo.
E isso acontecerá mais e mais quando seu disco estiver quase cheio.
Portanto, se a sua antiga unidade de 50 GB ainda estiver 20% vazia, é menos provável que ela se torne fragmentada se você compará-la a uma unidade de 2 TB com apenas 3% vazia.
Especialmente se você trabalha muito com arquivos pequenos, a fragmentação acontece cada vez mais.
Vamos supor que sua unidade está cheia, você remove um programa que tem 500 arquivos pequenos, para liberar espaço para armazenar um filme de 1 GB. Os 500 arquivos pequenos estão espalhados pelo disco rígido e criam muitas pequenas lacunas. Este filme de 1GB agora está escrito e preenche todas essas pequenas lacunas, tornando-o muito fragmentado. Mesmo se outros arquivos forem excluídos para liberar espaço, esse arquivo permanecerá fragmentado, o que, em termos, criará novas lacunas quando os espaços entre eles forem excluídos. A desfragmentação reordena os arquivos para que eles se tornem um segmento novamente e a cabeça do disco rígido não precise se mover muito mais.