Desde que o BIOS do PC suporte a inicialização via USB, você não verá nenhuma diferença no reconhecimento de hardware entre rodar dessa maneira e rodar a mesma distro de um disco rígido.
No entanto, esse não é realmente o tipo de problema que você verá . Os problemas que você provavelmente terá são relacionados à confiabilidade do pen drive. É importante lembrar que pen drives e cartões SD não são o mesmo que um SSD. Eles são projetados para serem baratos e ter confiabilidade relativamente baixa.
Um SSD externo seria melhor. Embora, claro, seja um pouco mais caro!