A velocidade não é de um cache md5, mas sim do próprio arquivo sendo armazenado em cache na memória não utilizada. Isso é mantido automaticamente atualizado e o despejo do cache de disco só prejudicará o desempenho do sistema.
Notei que calcular as somas md5, para arquivos grandes, leva muito menos tempo na segunda vez que você executa o comando md5 nelas. Existe alguma maneira de limpar o cache? Na verdade, estou escrevendo um aplicativo paralelo que calcula muitas somas md5 e gostaria de medições precisas sem o cache.