Verifique também esta resposta aqui: Não é possível editar manualmente o applicationhost.config
A resposta é simples, se não tão óbvia: o win2008 é de 64 bits, o notepad ++ é de 32 bits. Quando você navega para o Windows \ System32 \ inetsrv \ config usando o explorer, você está usando um programa de 64 bits para encontrar o arquivo. Quando você abre o arquivo usando o notepad ++ você está tentando abri-lo usando um programa de 32 bits. A confusão ocorre porque, ao invés de dizer a você que isso é o que você está fazendo, o Windows permite abrir o arquivo, mas quando você o salva, o caminho do arquivo é mapeado de forma transparente para o Windows \ SysWOW64 \ inetsrv \ Config.
Então, na prática, o que acontece é você abrir o applicationhost.config usando o notepad ++, fazer uma alteração, salvar o arquivo; mas em vez de sobrescrever o original, você está salvando uma cópia de 32 bits dele no Windows \ SysWOW64 \ inetsrv \ Config, portanto, você não está fazendo alterações na versão que é realmente usada pelo IIS. Se você navegar para o Windows \ SysWOW64 \ inetsrv \ Config, você encontrará o arquivo que acabou de salvar.
Como contornar isso? Simples - use um editor de texto de 64 bits, como o bloco de notas normal que vem com o Windows.