Desde que você tenha o espaço em disco e a capacidade de backup, não há realmente um problema. O Exchange pôde lidar com grandes caixas de correio por um longo tempo, e o Exchange 2010 faz um trabalho estelar.
O Outlook seria o único local em que eu teria motivos para preocupação e somente se o usuário estivesse usando uma versão anterior (anterior a 2007). Versões mais recentes do Outlook não terão problemas com uma caixa de correio tão grande (e versões mais antigas também não funcionarão, a menos que você esteja fazendo cache).
Os únicos problemas de desempenho que tenho visto com o Outlook e grandes caixas de correio estão relacionados a um grande número de itens individuais em pastas, mas isso é mais um problema de contagem de itens e não um problema de tamanho de itens. O usuário não deve manter mais de 20.000 itens em uma única pasta e esperar que ele tenha um bom desempenho.
Você pode considerar o uso do recurso arquivamento pessoal no Exchange 2010 se o usuário precisar manter muitos dados antigos, mas não há motivos para que você não consiga guardá-los em sua caixa de correio, também.