A principal consideração é garantir que o sistema operacional não troque e / ou não grave muito na memória flash. O pendrive, como um flash compacto ou cartão SD (e em muito menor grau, SSD) tem um número limitado de ciclos de gravação, por isso, se você tem alguma coisa se debatendo constantemente por troca, você pode perceber que isso se desgasta prematuramente.
Os sistemas Sun X4540 que temos aqui usam um cartão flash compacto para o sistema operacional, e como o outro pôster disse, o VMWare ESXi tem uma versão incorporada que roda em um bastão, em ambos os casos a ideia é liberar o seu físico discos para realmente armazenar seus dados, em vez do sistema operacional. No caso da configuração da Sun, ela é oficialmente suportada e eles fazem algumas sugestões no guia de instalação do Solaris e do Linux aqui (página 79) .