A única preocupação que tenho é que o 4TB é, na minha experiência, um grande volume de NTFS. O CHKDSK ficou muito melhor nos últimos lançamentos do Windows, mas você provavelmente ainda terá uma interrupção de várias horas se pegar uma corrupção do sistema de arquivos em um volume tão grande. (Menos arquivos grandes fariam uma execução mais rápida do CHKDSK em comparação com arquivos pequenos com mais números.)
Se essa interrupção for aceitável, acho que você está bem para aumentar o volume. O Windows pode definitivamente lidar com isso.
Você pode considerar a realocação de arquivos críticos para os quais você pode querer manter mais disponibilidade para outro volume NTFS menor e usar um ponto de montagem ou DFS-N para "colá-lo" no volume maior.
Tendo visto várias execuções do CHKDSK, estou um pouco reticente em usar volumes NTFS que são tão grandes em produção. No mínimo, tento usá-los para dados de "arquivamento" que podem tolerar alguma perda de disponibilidade.
Edit: Eu não me importo muito com os aplicativos. O Kit de Ferramentas de Compatibilidade de Aplicativos (ACT) da Microsoft muita funcionalidade para "coagir" aplicativos indesejáveis em funcionamento. Como exemplo, a correção EmulateGetDiskFreeSpace pode fazer com que o Windows fabrique uma número de espaço livre que permite aplicativos herdados que possuem overlows de inteiros com > 2 GB de espaço livre em disco para trabalhar.
Eu tive um lote de sucesso para conseguir aplicativos exigentes para trabalhar usando o ACT.