De certa forma, potencialmente, abre a possibilidade de problemas de um aplicativo afetarem outros.
Mas, a confiança total é realmente bastante segura por padrão, especialmente de ataques externos. Os maiores riscos em cenários de confiança total são os usuários legítimos que poderiam, possivelmente, fazer upload e executar códigos que fazem algo estúpido. Novamente, porém, esse é um risco menor na prática geral, e é por isso que você vê hospedagem com total confiança.
Provedores de hospedagem também fazem algumas coisas além de reduzir ainda mais os efeitos da idiotice de um usuário errante. A maioria dos provedores faz alguns ajustes nos padrões de "confiança total" para eliminar recursos que as soluções asp..net não precisariam de qualquer maneira. Eles também tendem a executar a conta de cada usuário em pools de aplicativos separados no servidor também.
Além disso, houve alguns problemas com as configurações padrão de confiança média que resultaram em uma confiança total sendo muito difícil de ser obtida com muitos aplicativos asp.net. A Microsoft fez algumas alterações em como o código de segurança de acesso e os níveis de confiança funcionam no asp.net 4.0 para resolver esses problemas. Eu ainda não pesquisei os detalhes finais, mas você pode encontrar um pouco de informação sobre eles nesses links: