Isso pode acontecer porque seu sistema é dual-stack, mas seu upstream é apenas IPv4?
Parece que localhost está resolvendo para [::1] , o que, dependendo do seu envio, pode ser o problema por si só.
Se você estiver se comunicando por loopback, eu tenderia a supor que Connection refused é 'real' - isso reflete o problema real.
Você pode verificar se esse é o problema substituindo localhost por 127.0.0.1 em sua configuração do desenvolvedor:
upstream app_server_wsgiapp {
server 127.0.0.1:8000 fail_timeout=0;
}