Suponho que você esteja falando sobre hospedar vários sites com vários nomes de domínio em um único servidor.
Do ponto de vista da configuração do servidor, usar apenas um endereço IPv6 é o mais fácil. Requer menos configuração, e hospedar vários sites em um único endereço já está sendo feito há muito tempo e funciona bem.
Mas o uso de vários endereços IPv6 pode ter algumas vantagens. Por exemplo, para fins contábeis. Se você quiser acompanhar a quantidade de tráfego que cada site usa, ter cada site em um endereço separado torna isso mais fácil. Além disso, ao lidar com ataques DDOS, isso pode ajudar. Ao defender-se contra um DDOS, é comum (temporariamente) descartar todo o tráfego para o endereço IP sob ataque. Isso tornará os sites desse endereço inacessíveis, mas ajuda a evitar danos colaterais em outros sites em endereços diferentes. Ter um endereço separado por site ajuda você a gerenciar isso de uma maneira mais refinada.
Então, isso realmente depende do que você faz. Se você se preocupar com contabilidade, listas negras, gerenciamento de DDOS, etc., pode ser uma boa idéia usar endereços separados. Se você acabou de executar alguns sites de hobby, provavelmente não vale a pena o esforço extra.