Regras gerais sobre isso, sempre prepare algum backup.
Agora, a resposta varia do componente que você atualizará. Se for uma atualização do 5.1.Y para o 5.1.X, isso não deve causar nenhum problema. Se você atualizar para a próxima versão principal (por exemplo, 6.X), aqui, claramente, você precisará programar um tempo de inatividade para a operação.
Agora, para uma pequena atualização, não será prejudicial fazê-lo com a VM em execução, mesmo que seja sempre melhor fazê-lo sem a VM em execução.
Convidado KVM é executado pelo QEMU / Libvirt, portanto, você pode reiniciar totalmente os serviços pve- * sem afetar sua VM em execução.
Você também pode reiniciar os serviços libvirtd e libvirt-bin sem causar nenhum problema à VM em execução, já que cada VM é um processo independente com seus próprios argumentos e arquivos.
É claro que se você tentar executar algum recurso QEMU / KVM (como snapshot) após a atualização sem reinicializar a VM, poderá encontrar alguns problemas devido a uma inconsistência entre a versão libvirt no servidor e a usada para executar o VM.