Isso depende mais de qual SO guest você pretende usar o VHD com que no subsistema de armazenamento físico. (Em geral, com a virtualização, você deseja separar as características físicas das características virtuais, para poder mover sua VM de um host para outro.)
Se o seu sistema operacional convidado suportar discos 4K, provavelmente você obterá melhor desempenho para um grande VHD usando setores 4K. Se o seu sistema operacional convidado não suportar discos 4K, você ficará realmente frustrado se usá-los.
E se o VHD é pequeno, provavelmente nada disso importa muito. Os discos 4K são muito maiores quando o disco é grande.