grub-legacy, ou grub (não grub2), não é compatível com setores de 4K, mas o grub2 certamente é; No que diz respeito ao resto do sistema, eu não tive problemas para criar um servidor Gentoo para um cliente: tinha um HDD IDE de 160 GB como sistema operacional e drives de 2 x 3 TB em RAID 1 (dmraid) com setores 4K. O Gentoo não teve problemas com isso; Eu até tive uma configuração do LVM2.
Você não deve ter problemas ao usar um HDD de setor de 4K de 2 TB como uma unidade secundária que não seja de inicialização.