Existem dois tipos principais de distribuições Linux por aí. As distribuições baseadas em Debian e Red Hat são responsáveis por uma grande porcentagem das distribuições lá fora.
A principal diferença entre eles é o gerenciamento de pacotes. Se eles são baseados no Debian, eles provavelmente usam o dpkg & sistema apt / deb; se for um sistema Red Hat, provavelmente usará o yum / rpm. Muitas distros aparecem porque alguém estava insatisfeito com o gerenciamento de pacotes, então a maioria terá alguma forma de interface gráfica diferente, mas o sistema subjacente é o mesmo.
Se você aprender a usar o apt-get e o yum, você cobrirá 80% das distribuições existentes e 99% dos sistemas que você provavelmente encontrará.
Cada distro fará algo um pouco diferente com o gerenciador de janelas. A maioria das principais distros escolhem entre o KDE e o Gnome, com o Gnome aparecendo como o popular no momento. A grande coisa sobre o Linux, porém, é que você pode mudar o gerenciador de janelas se quiser (vá ao Window Maker!).
Se você aprender a linha de comando, não haverá "muita" diferença, mas as mudanças na GUI entre as distros influenciarão definitivamente sua escolha. Além disso, algumas distribuições são fornecidas com drivers que facilitam o uso de determinados hardwares, como placas de vídeo.
Eu recomendo altamente o Linux Mint para sistemas domésticos e Debian baunilha, Ubuntu (edição de servidor) ou CentOS para servidores.