Você pode - desde que você tenha uma chave USB adequadamente grande - com o ubuntu, por exemplo, eu usei uma versão personalizada em uma chave de 4 GB, então, você precisaria pelo menos disso. Eu também sugeriria executar a função clean-up (apt-get autoclean e apt-get autoremove em derivações debian) em seu gerenciador de pacotes frequentemente, já que muitos deles mantêm pacotes baixados em cache, e isso NÃO é útil em um sistema de tamanho pequeno.
Defina o sistema para montar o disco rígido na inicialização, editando o fstab.
O drive doméstico é um pouco complicado - Se você quiser que o linux 'compartilhe' o drive com outro sistema operacional para mim, a melhor maneira de fazer isso seria fazer uma instalação padrão e links simbólicos - já que normalmente você está esperado para montar / home para uma partição. Senão, basta configurar o disco rígido como / home na instalação ou editar o fstab posteriormente.
Se você vai usar links simbólicos, sugiro fazê-lo com o diretório para o qual o gerenciador de pacotes faz o download de pacotes (veja uma tendência?) também.