Não há absolutamente nenhuma razão pela qual você não possa ter monitores de resolução e / ou tamanho diferentes. Pode haver um "salto" na posição do cursor quando ele passa de uma tela para outra, mas o SO deve lidar com isso.
A maioria das placas gráficas vem com várias saídas nos dias de hoje. Basta procurar um que mencione "visão dupla" ou "cabeçalho duplo".
Se você estiver no Windows, há alguns aplicativos que permitem colocar imagens diferentes em cada monitor. DisplayFusion é apenas um deles.