Eu aconselho contra tabelas MyISAM, mesmo que em alguns casos elas possam ser mais rápidas, porque elas são menos funcionais, e a corrupção de dados é muito mais uma possibilidade.
Conectar-se através de um soquete ao invés de TCP é uma boa idéia, mas não fará qualquer diferença notável para os tipos de consultas que você está falando.
Dependendo dos padrões de uso de seus dados, você pode considerar o particionamento de seus dados em várias tabelas. Sem saber mais sobre seus dados, não posso oferecer recomendações específicas, mas você pode ler em particionamento no MySQL para ter uma ideia. E, claro, se você escolher seguir esse caminho e tiver perguntas mais específicas, você sabe onde perguntar:)