Infelizmente, a situação não é tão simples quando se trata de programas. A maioria dos softwares modernos do Windows gravará no registro quando ele estiver instalado, a menos que seja especificamente descrito como portátil. Eu geralmente preferiria apenas ter dados no disco rígido externo, eu nem sugeriria mover sua pasta Meus Documentos para ela, a menos que você possa garantir que nunca quer rodar seu PC sem que ele esteja conectado, já que o Windows provavelmente vai ficar chateado se você fizer isso. .
Eu geralmente recomendaria apenas o uso de unidades externas para fins de backup ou arquivamento. Como tal uma partição grande é bom para isso subdividido em pastas. O problema que encontrei com o particionamento é que você nunca parece ter acertado os tamanhos e redimensionado as partições, embora seja mais fácil do que costumava ser algo a ser evitado.