Não vejo por que isso não funcionaria, mas há algumas coisas a serem consideradas
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seu software vai enlouquecer se as coisas não estiverem na mesma letra de unidade - você pode querer ter certeza de que a unidade na qual você instalou tem uma letra de unidade fixa - veja aqui .
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O USB 2.0 é um pouco mais lento que uma interface nativa, o desempenho pode sugar
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O Vista suporta links simbólicos ou pode ser executado motor a vapor para mover arquivos seletivamente