Você pode notar um pequeno sucesso, mas isso também depende da quantidade de RAM no seu sistema. Tenho estado a executar as minhas máquinas virtuais (tipicamente HDDs de 8 a 16 GB) a partir de um HDD USB2 externo (2,5 ") sem quaisquer problemas. Ainda não notei problemas de desempenho significativos.
Eu tenho usado o VirtualBox, então sua experiência com o VMWare pode ser um pouco diferente.
Existe alguma coisa impedindo você de fazer tentativa e erro e apenas configurar uma máquina virtual e testar o desempenho?