O Windows, na verdade, define quatro variáveis "temporárias":
TEMP e TMP para o usuário atual, além de TEMP e TMP para o sistema. (Percorra a lista de variáveis do sistema para vê-las.) Portanto, se você não configurá-las, nada de ruim acontecerá porque o Windows faz isso por você.
Quanto a configurá-lo para uma unidade ou pasta inexistente, isso depende do aplicativo. Aplicativos bem escritos verificam se um objeto ou configuração existe antes de tentar usá-lo e abortam normalmente se ele não existir. Aplicativos ruins apenas exibem um erro às vezes inútil, ou simplesmente travam.