Esta tabela diretamente da Microsoft responde à minha pergunta.
Sim, você pode emparelhar o S2D com o NTFS, mas a Microsoft deixou bem claro que o ReFS seria a melhor opção para uma implantação do S2D.
No mesmo URL da Microsoft:
"Espaços de Armazenamento Diretos
A implantação do ReFS em espaços de armazenamento Direct é a configuração recomendada para cargas de trabalho virtualizadas:
A otimização de camada em tempo real e o cache no Storage Spaces Direct oferecem armazenamento de alto desempenho e capacidade eficiente. A introdução do clone do bloco e da VDL esparsa acelera drasticamente as operações do arquivo .vhdx, como criação, mesclagem e expansão. As somas de verificação incorporadas, o reparo on-line e as cópias de dados alternativas permitem que o ReFS e o Storage Spaces Direct detectem e corrijam conjuntamente corrupções nos metadados e nos dados. O ReFS fornece a funcionalidade para dimensionar e suportar com eficiência conjuntos de dados massivos. "