Acople as coisas aqui.
Ao trabalhar com aplicativos ClickOnce, preste atenção especial à situação do seu perfil. A partir do .NET Framework 3.0, você não podia executar aplicativos ClickOnce com perfis obrigatórios. Isso deveria ser corrigido no .NET 3.5, mas não tive a oportunidade de verificar essa afirmação.
Se você estiver usando perfis de roaming, você tem algumas opções aqui. Se você estiver executando seu TS em modo de segurança descontraído, cada usuário faria o download do aplicativo ClickOnce se você o publicasse como um argumento para o Internet Explorer e o executasse fora de seu perfil. No modo de segurança aprimorado, o TS não permitirá que o executável seja executado.
A segunda opção seria executá-lo a partir de um perfil de Transmissão de Aplicativos, se você tiver esse recurso disponível para você. Você pode então pré-preparar o aplicativo ClickOnce durante o perfil ou fornecer aos usuários um IE em fluxo com uma segurança relaxada ativada apenas para esse perfil de streaming e eles poderão fazer o download por conta própria.