Para responder a sua pergunta específica, não, não há nenhuma variável de ambiente para o módulo isapi do asp.net.
Com manipuladores gerenciados, isso não é um problema, você apenas especifica o nome do tipo e a assinatura do assembly que deseja e o IIS o carregará do Cache Global de Montagem
No entanto, para módulos ISAPI, você ainda precisa fornecer um caminho, mas o que você pode fazer é definir dois manipuladores e fornecer diferentes condições prévias com base no aplicativo de hospedagem:
<remove name="ASP.Net-ISAPI-Wildcard" />
<add name="ASP.Net-ISAPI-Wildcard-64"
scriptProcessor="%windir%\Microsoft.NET\Framework64\v2.0.50727\aspnet_isapi.dll"
preCondition="runtimeVersionv2.0,bitness64" />
<add name="ASP.Net-ISAPI-Wildcard-32"
scriptProcessor="%windir%\Microsoft.NET\Framework\v2.0.50727\aspnet_isapi.dll"
preCondition="runtimeVersionv2.0,bitness32" />
(detalhes deixados de fora para enfatizar atributos relevantes)