Você precisa fornecer mais detalhes sobre seu aplicativo. Você está tentando enviar e-mails autenticados ou e-mails anônimos? Todos os seus sites que estão sendo executados no Windows 2003 não funcionam mais com o servidor de mensagens do Exchange ou são apenas um site específico?
Você pode querer verificar o link , pois eles podem ter uma solução programável para você. Eu não recomendo executar qualquer tipo de site em um servidor Exchange, independentemente de quão pesado ou leve o uso pode ser.
Algumas coisas simples para verificar: portas de firewall, quaisquer atualizações / correções aplicadas ao servidor do Exchange e / ou servidor Web que possam afetar as portas, verificar logs no servidor Web / Exchange, etc. etc. Seria provavelmente mais fácil para percorrer seu aplicativo da web no visual studio usando pontos de interrupção para ver o que exatamente está acontecendo no aplicativo, mas eu tentaria primeiro diagnosticar se esse é um problema de aplicativo versus problema de não-aplicativo.
Este é um aplicativo ASP.NET personalizado ou uma solução de fornecedor? Eu acho que você precisa ler esta página ( link ) e tentar determinar alguns dos fatores que contribuem para isso questão.