Muito disso é subjetivo, mas eu recomendo subdomínios devido a implicações de segurança - é mais fácil para um script comprometido listar o diretório pai (e, portanto, todos os clientes) do que determinar todos os subdomínios. Com subdomínios, é mais fácil mover as raízes do documento mais tarde, se necessário, e mais fácil movê-las para um servidor diferente (se você ficar tão grande que não conseguirá lidar com todas elas em um servidor?)
Se você tiver delegação de subdomínio, poderá adicionar diferentes registros MX para cada subdomínio, e provavelmente poderá obter os dois métodos trabalhando com algumas regras interessantes de reconfiguração.
Quanto à configuração do servidor sem reiniciar, consulte este link