Se você estiver usando o PlayOnLinux com o WINE, cada programa geralmente terá sua própria pasta virtual, o que significa que somente o programa do qual o vírus virá será afetado. - Com o PlayOnLinux, você está bem seguro.
Se você estiver usando WINE sem o PlayOnLinux, um vírus pode afetar todos os programas em execução no WINE. - WINE sem PlayOnLinux pode ser vulnerável, mas apenas para outros programas WINE.
Em ambos os casos, se a configuração de uma unidade virtual WINE permitir acesso ao seu sistema real, seus arquivos poderão ser modificados, mas é improvável que seu sistema seja afetado, porque o vírus é projetado para o Windows. - Com o acesso ao seu sistema real, os arquivos podem ser afetados, mas é improvável que o sistema seja afetado.
Se você quer ser mais seguro, use unidades separadas para cada programa (você pode fazer isso com o PlayOnLinux) e desabilite o acesso ao seu sistema real ou pasta pessoal, através do programa de configuração WINE.
No entanto, apesar de ser improvável ter uma infecção através do WINE, você deve fazer o backup do seu sistema se quiser ser capaz de reverter se algo der errado.